Le traitement par le C-CAR039, la thérapie par cellules T bi-spécifique du récepteur antigénique chimérique (CAR) 4-1BB de deuxième génération a conduit à des taux de réponse améliorés – ainsi qu’à un profil d’innocuité favorable – chez les patients atteints de cellules B en rechute/réfractaires non- Lymphome hodgkinien (B-NHL), selon les données de phase 1 présentées lors de la réunion annuelle 2021 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
« Le C-CAR039 a démontré un profil d’innocuité favorable et une efficacité très prometteuse chez les patients atteints de B-NHL en rechute/réfractaire », a déclaré Aibin Liang, MD, Hôpital Tongji de l’Université de Tongji, Shanghai, Chine, lors d’une présentation orale des données.
Selon les données de sécurité, 100 % des patients ont présenté au moins 1 événement indésirable (EI) de tout grade.
Au total, 92,9 % des patients ont signalé un syndrome de libération de cytokines (SRC) ; cependant, Liang a noté que la plupart étaient de grade 1 ou 2 et que tous les événements étaient réversibles. Seul 1 patient, qui a été traité dans les 2,5×106 cellules CAR T/kg, a présenté un SRC de grade 3. Les symptômes les plus fréquents étaient la pyrexie (100 %) et l’hypotension (23,1 %).
Le délai médian jusqu’à l’apparition des événements de SRC était de 2,5 jours (plage, 0-10), avec un délai médian jusqu’à la résolution de 4 jours (plage, 1-25). Les cas de SRC ont été traités par tocilizumab (14,3 %), corticoïdes (3,6 %) ou une combinaison des 2 (3,6 %).
Deux cas d’événements neurologiques – tous deux dans le groupe 5,0×106 cellules CAR T/kg – se sont produits à un délai médian d’apparition de 16 jours (extrêmes, 4-28). Le délai médian de résolution était de 31,5 jours (extrêmes, 11-52).
« Le SRC dans les groupes à dose plus élevée a montré un temps d’apparition plus court et un temps de résolution plus long », a déclaré Liang.
Les cytopénies étaient courantes, « principalement liées à la lymphodéplétion Cy/Grippe et sont réversibles », a-t-il ajouté, notant que l’infection était également courante, survenant chez 53,6% des patients, avec seulement 1 événement de grade 3.
Les EI de grade 3 ou supérieur les plus courants comprenaient la lymphopénie (96,1 $ %), la leucopénie (89,3 %), la neutropénie (89,3 %), l’anémie (32,1 %) et la thrombocytopénie (25 %).
Pour l’efficacité, le suivi médian était de 7 mois (extrêmes, 1,9-17,2).
Le taux de réponse global (ORR) était de 92,6 % pour l’ensemble de la population, dont un taux de réponse complète (RC) de 85,2 %, un taux de réponse partielle (RP) de 7,4 %, 3,7 % avec une maladie stable (SD) et 3,7 % avec une maladie évolutive (PD). Répartis par sous-type de maladie, l’ORR chez les personnes atteintes d’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), d’un lymphome médiastin primitif à cellules B (PMBCL), d’un lymphome folliculaire (LF) et d’un tFL était de 91,7 % (RC : 83,3 % ; RP : 8,3 %), 100 % (RC, 100 %), 100 % (RC, 100 %) et 100 % (RC, 100 %), respectivement. Liang a noté que le taux de RC était cohérent parmi les sous-groupes clés, y compris le niveau de dose, le type de maladie, la cellule ou l’origine du cancer, l’âge, le sexe, le stade, l’IPI, les doubles expresseurs, la maladie extraganglionnaire, les lignes de traitement antérieures, l’état de réponse précédent, l’ASCT précédente , et le traitement de transition.
Le délai médian jusqu’à la première réponse était de 1 mois (extrêmes, 0,9-1,6), tout comme le délai médian jusqu’à la RC (extrêmes, 0,9-6,0). Quatre patients ont rechuté à 3, 6, 8 et 9 mois, respectivement, après avoir atteint la RC. La durée médiane de réponse (DOR) n’a pas été atteinte. La survie sans progression (SSP) à 6 mois était de 83,2 % (IC à 95 % : 69,1-100).
« La prolifération et l’expansion de C-CAR039 dans le sang périphérique étaient en corrélation avec l’épuisement des cellules B », a ajouté Liang.
C-CAR039 – une nouvelle thérapie cellulaire CAR T bi-spécifique 4-1BB de deuxième génération qui cible à la fois les antigènes CD19 et cd20 – a démontré une activité anti-tumorale in vitro contre les tumeurs exprimant CD20/CD19 simple et double positives, ainsi qu’une activité anti-tumorale supérieure à la fois in vitro et in vivo à la thérapie bi-spécifique par cellules CAR T avec les scFv liés en tandem de Leu16 et FMC63, a expliqué Liang.
« Ces données soutiennent fortement le transfert de cette conception de CAR vers une utilisation clinique en tant que principal actif », a-t-il ajouté.
La fabrication de la thérapie par cellules CAR T a été réalisée dans un système sans sérum fonctionnellement fermé et hautement automatisé dans un délai médian de 6 jours (intervalle, 5-11). Le temps médian de veine à veine était de 19 jours (extrêmes, 12-67).
Des études d’augmentation et d’extension de la dose ont été menées pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du C-CAR039 chez les patients r/r B-NHL. Le C-CAR039 a été administré en une seule dose intraveineuse après un régime de conditionnement de 3 jours au cyclophosphamide et à la fludarabine.
L’étude de phase 1 est une étude ouverte, d’escalade de dose et d’extension menée sur 4 sites en Chine – conçue pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de cette approche chez les patients atteints de B-NHL en rechute/réfractaire.
Les chercheurs ont administré C-CAR039 en une seule dose intraveineuse après un régime de conditionnement de 3 jours à base de cyclophosphamide et de fludarabine.
Les critères d’éligibilité comprenaient les patients âgés de 18 à 75 ans ; B-NHL en rechute/réfractaire, y compris le DLBCL, le LF et le lymphome à cellules du manteau (MCL) ; soit une maladie CD19- ou CD20-positive ; aucune implication active du système nerveux central (SNC) ; et avoir reçu des anticorps monoclonaux anti-CD20.
L’évaluation de l’innocuité incluait l’incidence et la gravité des événements indésirables liés au traitement (EMR), tandis que l’évaluation de l’efficacité comprenait l’ORR, la DOR, la PFS et la SG.
Dans l’essai, les patients ont été traités avec 3 doses : 1,0×106 cellules CAR T/kg (DL1), 2,5×106 cellules CAR T/kg (DL2) et 5,0×106 cellules CAR T/kg (DL3).
Au 20 avril 2021, 34 patients avaient reçu une perfusion de C-CAR039. Au total, 28 étaient évaluables pour la sécurité, dont 4 dans le bras DL1, 15 dans le bras DL2 et 9 dans le bras DL3 ; tandis que 27 étaient évaluables pour l’efficacité, dont 4 dans le bras DL1, 15 dans le bras DL2 et 8 dans le bras DL3.
L’âge médian était de 55,5 ans (extrêmes, 28-71). La majorité des patients étaient de sexe masculin (89,3 %), avaient un lymphome diffus à grandes cellules B (89,3 %), un score de performance ECOG de 0 (64,3 %) et étaient de stade Ann Arbor III/IV (75 %). De plus, 8 patients (28,6 %) avaient un lymphome double-expresseur.
Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 3 (extrêmes, 1 à 5), dont l’ASCT (17,9 %), un inhibiteur de BTK (28,6 %) et le lénalidomide (Revlimid ; 32,1 %). Huit patients (28,6 %) n’avaient jamais connu de RC après des traitements antérieurs et 5 patients (17,9 %) ont reçu un traitement de transition.
« Le signal d’efficacité clinique précoce est encourageant et se compare favorablement aux thérapies CAR T anti-CD19 et aux pairs », ont conclu les auteurs de l’étude. « Ces résultats seront évalués chez davantage de patients avec un suivi plus long pour confirmer l’innocuité, l’efficacité et la durée de la réponse. »
Référence:
Liang A, Zhou L, Li P et al. Innocuité et efficacité d’une nouvelle thérapie CAR T bi-spécifique anti-CD20/CD19 (C-CAR039) dans le lymphome non hodgkinien (B-NHL) à cellules B en rechute ou réfractaire (r/r). J Clin Oncol. 2021;39 : suppl 15 ; abstr 2507. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2507.
