SAN FRANCISCO, États-Unis et SUZHOU, Chine, 2 juin 2021 /PRNewswire/ — Innovent Biologics, Inc. (« Innovent », HKEX : 01801), une société biopharmaceutique de classe mondiale qui développe, fabrique et commercialise des médicaments de haute qualité pour le traitement du cancer, des maladies métaboliques, auto-immunes et d’autres maladies majeures, en collaboration avec IASO Biotherapeutics (IASO Bio), a annoncé aujourd’hui conjointement que les résultats des premières études cliniques sur le traitement du myélome multiple en rechute ou réfractaire (R/R MM） chez des sujets utilisant pleinement La CAR ciblant le BCMA humain, une thérapie expérimentale par les cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR) co-développée par IASO Bio et Innovent (Innovent : IBI326, IASO Bio : CT103A) a été publiée dans « Blood », une revue médicale à comité de lecture spécialisée en hématologie. Le nom de l’article est « Une étude de phase 1 d’un roman entièrement humain BCMA-targeting CAR (CT103A) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. » Les éditeurs de « Blood » ont été tellement impressionnés par la persistance unique de IBI326 et le l’exposition des auteurs sur les perspectives de retraitement de la maladie au cours des études qu’ils ont invité des experts de l’University College London Cancer Institute à rédiger une revue intitulée « BCMA CARs in multiple myeloma: room for more » (DOI 10.1182/blood.2021010833).
Contexte et résultats des études cliniques IBI326 :
Malgré les avancées récentes dans les stratégies de traitement du myélome multiple (MM), en particulier l’émergence et l’application clinique de médicaments immunomodulateurs, d’inhibiteurs du protéasome et d’anticorps monoclonaux qui ont amélioré la survie du MM, il reste un cancer des plasmocytes incurable, et la rechute est presque inévitable dans tous les malades. Les résultats d’essais cliniques publiés précédemment ont montré que; 33 % à 88 % des patients atteints de MM en rechute/réfractaire (MM R/R) ont présenté des réponses antimyélomateuses objectives après un traitement par les cellules T 1-7 du récepteur antigénique chimérique de l’antigène de maturation des cellules B (BCMA). Cependant, il reste un grand défi d’obtenir des réponses durables, et une rechute ou une progression de la maladie est observée chez 28 % à 88 % des patients avec un suivi médian de 2 à 15 mois 1-7.
L’étude clinique publiée dans « Blood » a été menée au Département d’hématologie du Tongji Medical College of HUST en Chine (ChiCTR1800018137). Les résultats ont montré que IBI326 a un profil d’innocuité favorable avec un syndrome de libération de cytokines (SRC) léger et contrôlable. IBI326 montre une excellente expansion et une persistance plus longue pendant la transfusion. De plus, les sujets ayant rechuté d’un traitement antérieur par BCMA CAR-T murin ont également bénéficié de l’IBI326.
Efficacité:
- IBI326 est très actif et induit des réponses rapides et durables chez les sujets atteints de R/R MM.
- L’ORR était de 100 % pour tous les patients (18 sur 18), avec des réponses améliorées au fil du temps, et 72 % (13 sur 18) des patients ont obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse complète stricte (RCs). Tous les patients évalués pour une maladie résiduelle minimale (MRD, 17 sur 17) dans la moelle osseuse étaient MRD négatifs à 10-4 cellules nucléées par cytométrie en flux dans un délai d’un mois ; 9 d’entre eux ont été testés par séquençage de nouvelle génération, et 4 patients ont obtenu les meilleures réponses de négativité MRD par le niveau de 10-6 cellules nucléées au fil du temps. Les taux de SSP et de SG à 1 an étaient respectivement de 58,3 % et 75 %. Le taux de SSP à 1 an était de 79,1 % pour les sujets sans myélome extramédullaire (MME). Le patient avec le suivi le plus long maintient une RCs pendant plus de 2 ans.
- Cette étude a inclus 4 patients qui avaient été préalablement traités par un CAR BCMA murin pour les 4 patients murins exposés au CAR BCMA. 3 ont obtenu une RCs et 1 a obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR).
Sécurité : Aucun syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) n’a été observé dans aucun des groupes de dose. Le SRC a été observé chez 94 % des sujets, et il y avait un taux comparativement élevé de SRC sévère (28 % de grade 3 ; 13 % auraient eu le grade 3 si la dose la plus élevée avait été exclue). Dans l’étude d’extension de dose, l’investigateur a recommandé 1 x 106/kg de cellules CAR+ T comme dose recommandée de phase II.
Expansion des cellules CAR T : selon la quantification du transgène CAR basée sur la ddPCR, le temps médian pour atteindre la concentration maximale après la perfusion était de 12 jours (intervalle, 7-26 jours), une forte indication d’une expansion rapide des CAR. Aucune différence significative n’a été observée entre les 3 groupes de dosage. Pour les 4 patients qui avaient participé à des essais antérieurs sur les cellules CAR T du BCMA murin, de faibles niveaux d’expansion des cellules CAR T murines précédemment infusées ont été observés avec de courtes durées par rapport à l’IBI326, indiquant que la réponse thérapeutique devrait être principalement attribuée à l’expansion de l’IBI326.
Immunogénicité : l’ADA a été testée chez les 18 sujets et deux échantillons d’un sujet ont été validés comme positifs pour l’ADA.
Commentaires sur l’article « Sang » :
Dans l’article, 3 experts de l’University College London (UCL) Cancer Institute, Lydia Sarah, Hui Lee et Kwee L. Yong ont commenté les études IBI326 (comme « CT103 » dans l’article). « Wang et al décrivent les résultats cliniques auxquels nous nous attendons aujourd’hui sur le terrain et incluent suffisamment de détails sur leur protocole d’essai et leur cohorte de sujets pour permettre une comparaison réfléchie avec d’autres essais dans le monde. Les auteurs sont francs dans leur évaluation de l’essai, et ils discutent de l’impact possible de leur cohorte comparativement naïve de traitement et de leur régime de lymphodéplétion (combinant la fludarabine avec une dose élevée de cyclophosphamide) sur la réponse, la toxicité et la persistance de la CAR. Néanmoins, l’étude est remarquable pour la durée de la persistance de la CAR et son inclusion de sujets préalablement traités avec un BCMA CAR murin. »
Ils ont également mentionné que les deux points sont importants car il est bien connu que les CAR ciblant le CD19 dans la leucémie lymphoïde aiguë (LAL) peuvent maintenir des réponses durables chez 40 % des sujets malgré le traitement administré pour une maladie réfractaire et des rechutes multiples8. Cependant, même avec une régression initiale de la maladie, des réponses durables avec les cellules CAR T n’ont pas été obtenues dans MM 9-11. Dans les 2 premiers essais BCMA CAR rapportés, les sujets avaient une SSP médiane de 1 an. Bien que les résultats rapportés dans l’essai CARTITUDE-1 aient été meilleurs, il n’est toujours pas clair si des rémissions prolongées peuvent être obtenues avec les produits CAR T-cell existants dans le MM.
Les experts ont par la suite noté et affirmé la persistance in vivo de l’IBI326. Ils ont comparé les données des essais cliniques pour CT103 et 2 autres médicaments CAR-T lancés sur le marché. « Dans les essais évaluant les premiers RAC BCMA, bb2121 et LCAR-B38M/JNJ-4528, la persistance était généralement de 6 mois. Compte tenu de ce paysage, la persistance signalée du CT103 est notable. La concentration maximale de CT103 en circulation est inférieure à celle des autres RAC, mais il a une persistance médiane de 308 jours, qui augmentera probablement avec le suivi. Une expansion robuste a été observée chez tous les sujets, et au dernier suivi (médiane, 13 mois), les cellules CAR T étaient tombées en dessous de 1 X 102 copies par mg d’ADN chez seulement 5 sujets. »
En plus d’une persistance relativement élevée, les experts ont également noté une affinité de liaison relativement faible (10 nM) de CT103. « Une autre caractéristique inhabituelle de CT103 est son affinité de liaison relativement faible (10 nM), que les auteurs ont comparée utilement à celle de bb2121. CT103 a un taux d’activation plus lent, et les deux liants ont des taux d’arrêt aussi rapides que le liant CD19. dans le tisagenlecleucel et l’axicabtagene ciloleucel (c.-à-d. FMC63). L’association entre l’affinité de liaison et les résultats cliniques est encore incertaine et dépend probablement de la cible et du contexte. Dans CD19, une CAR de plus faible affinité a été associée à une persistance améliorée de la LAL pédiatrique dans ce que les auteurs ont postulé qu’un taux d’arrêt plus rapide peut faciliter le déclenchement en série. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour définir la cinétique de liaison qui peut influencer l’efficacité des CAR BCMA. «
Ils ont également fait une mention spéciale de la pratique inhabituelle d’enrôler 4 sujets qui avaient déjà été traités avec un CAR BCMA murin pour les essais cliniques CT103. « Exceptionnellement, cette étude a recruté 4 sujets qui avaient déjà été traités avec un BCMA CAR murin. CT103 s’est étendu chez les 4 sujets, et chez 3 d’entre eux, il y avait une expansion transitoire et de faible niveau de la construction murine BCMA CAR après lymphodéplétion. indique que des niveaux indétectables de cellules CAR T peuvent rester en cas de rechute de la maladie avec une maladie à antigène positif, mais qu’ils sont susceptibles d’être épuisés ou différenciés en phase terminale. Cela souligne encore l’importance de définir les facteurs de contrôle de la maladie en termes de fabrication de CAR ou niche tumorale. »
Les experts de l’UCL Cancer Institute ont conclu par des remarques positives et optimistes sur la persistance du CT103 et de son traitement du MM : « Plus largement, nous assistons à des développements rapides dans la thérapie cellulaire MM CAR T. Nous attendons la maturité des données prometteuses mais précoces d’un nombre croissant de MM CARs se bousculant pour une place dans le paysage mondial, dont certains peuvent atteindre la persistance pour rivaliser avec CT10313. CT103 entre donc dans un domaine plutôt encombré mais est un ajout bienvenu pour son rapport de persistance accrue et de contribution à la discussion entourant la perspective de retraite. »
À propos de IBI326 (BCMA CAR-T)
IBI326 est une thérapie innovante co-développée par Innovent et IASO Bio. Des études antérieures indiquent que les sujets atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire (MM R/R) qui ont reçu des cellules CAR-T ciblant BCMA à haute dose peuvent obtenir une meilleure rémission mais avoir des effets indésirables plus graves. De plus, une fois que la maladie progresse à nouveau, la réinfusion de cellules CAR-T ne sera pas efficace. Pour résoudre ce dilemme, IBI326 a été développé, un vecteur lentiviral contenant une structure CAR avec un scFv entièrement humain, un charnière CD8a et des domaines transmembranaires, de co-stimulation 4-1BB et d’activation CD3ζ. Basé sur une sélection et un criblage stricts, utilisant une plate-forme d’optimisation interne exclusive, la construction du BCMA CAR-T est puissante et persistante. En février 2021, IBI326 a obtenu la désignation de thérapie révolutionnaire par la NMPA pour le traitement du myélome multiple en rechute/réfractaire.
À propos d’Innover
Inspiré par l’esprit de « Commencer avec intégrité, réussir par l’action », la mission d’Innovent est de développer, fabriquer et commercialiser des produits biopharmaceutiques de haute qualité qui sont abordables pour les gens ordinaires. Fondée en 2011, Innovent s’engage à développer, fabriquer et commercialiser des médicaments innovants de haute qualité pour le traitement du cancer, des maladies auto-immunes, métaboliques et d’autres domaines thérapeutiques majeurs. Le 31 octobre 2018, Innovent a été cotée au Main Board de la Bourse de Hong Kong Limited sous le code boursier : 01801.HK.
Depuis sa création, Innovent a développé une plate-forme multifonctionnelle entièrement intégrée qui comprend des capacités de R&D, de CMC (chimie, fabrication et contrôles), de développement clinique et de commercialisation. En tirant parti de cette plate-forme, la société a construit un solide pipeline de 24 actifs de valeur dans les principaux domaines thérapeutiques, avec 4 produits officiellement approuvés pour la commercialisation en Chine – TYVYT® (injection de sintilimab), BYVASDA® (injection de bévacizumab biosimilaire), SULINNO® (adalimumab injection biosimilaire) et HALPRYZA® (injection biosimilaire de rituximab), une soumission de demande de licence biologique (BLA) pour le sintilimab acceptée par la FDA américaine, six actifs en phase 3 ou essais cliniques pivots, et 14 autres molécules en essais cliniques. TYVYT® (sintilimab injectable) a été inclus dans la liste nationale des médicaments remboursés (NRDL) en 2019 en tant que premier inhibiteur historique de PD-1 entré dans la NRDL et le seul PD-1 inclus dans la liste cette année-là.
Innovent a constitué une équipe internationale de professionnels talentueux avancés dans le développement et la commercialisation de produits biopharmaceutiques haut de gamme, y compris de nombreux experts étrangers. La société a également conclu des collaborations stratégiques avec Eli Lilly and Company, Adimab, Incyte, MD Anderson Cancer Center, Hanmi et d’autres partenaires internationaux. Innovent s’efforce de travailler avec toutes les parties concernées pour faire progresser l’industrie biopharmaceutique chinoise, améliorer la disponibilité des médicaments pour les gens ordinaires et améliorer la qualité de vie des patients. Pour plus d’informations, veuillez visiter : www.innoventbio.com.
À propos de l’IASO Bio
IASO Bio est une société biopharmaceutique au stade clinique engagée dans la découverte et le développement de nouvelles thérapies cellulaires pour l’oncologie et les maladies auto-immunes. S’appuyant sur sa plate-forme exclusive de découverte d’anticorps entièrement humains (IMARS), sa plate-forme de priorité médicamenteuse CAR-T à haut débit et ses processus de fabrication exclusifs, IASO Bio développe un riche pipeline au stade clinique de plusieurs candidats-produits CAR-T et biologiques autologues et allogéniques. Actuellement, la société développe un portefeuille diversifié de plus de 10 nouveaux produits de pipeline, l’actif principal d’IASO, IBI326, une thérapie cellulaire innovante anti-BCMA CAR-T en cours d’étude pivot pour le myélome multiple en rechute/réfractaire (R/R) (RRMM), a obtenu la désignation thérapeutique révolutionnaire de l’Administration nationale des produits médicaux de Chine (NMPA) en février 2021. Pour plus d’informations sur l’IASO, veuillez visiter www.iasobio.com.
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LES RÉFÉRENCES:
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SOURCE Innovent Biologics, Inc.
Liens connexes
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