Les immunothérapies appelées cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR) utilisent des versions génétiquement modifiées des propres cellules immunitaires d’un patient pour lutter contre le cancer. Ces traitements ont dynamisé les soins anticancéreux, en particulier pour les personnes atteintes de certains types de cancers du sang. Maintenant, les scientifiques du Sloan Kettering Institute (SKI) du Memorial Sloan Kettering Cancer Center ont développé de nouvelles cellules CAR T qui peuvent faire quelque chose que leurs prédécesseurs ne peuvent pas : fabriquer des médicaments.
Les cellules CAR T standard sont conçues en laboratoire pour reconnaître des marqueurs spécifiques sur les cellules cancéreuses. Lorsque ces cellules CAR T sont rendues à un patient, elles prolifèrent et attaquent, agissant comme une sorte de « médicament vivant ».
Malgré leur utilité pour le traitement des cancers du sang, les modèles CAR T actuels présentent plusieurs limites. La première est que les cellules CAR T ne peuvent tuer que les cellules cancéreuses qui contiennent le marqueur qu’elles sont conçues pour reconnaître. Mais il n’est pas rare que des cellules cancéreuses cessent de fabriquer ce marqueur et ainsi « échappent » à la thérapie.
Un deuxième problème est que les cellules CAR T peuvent devenir « épuisées » – et même inhibées par les cellules cancéreuses elles-mêmes. Enfin, les cellules CAR T existantes ne fonctionnent bien que contre les cancers du sang que les cellules CAR T peuvent facilement atteindre. Contre les tumeurs solides denses du poumon ou du sein, ils sont pour la plupart impuissants.
Pour surmonter ces obstacles, une équipe de chercheurs de SKI a conçu un tout nouveau type de cellule CAR T qui agit comme une « micropharmacie » : ainsi que les cellules cancéreuses à proximité qui ne le font pas. De plus, les cellules modifiées peuvent produire le médicament même après s’être épuisées, et le médicament n’est pas supprimé par le cancer.
« Nous les appelons des cellules SEAKER », explique le médecin-chercheur David A. Scheinberg, président du programme de pharmacologie moléculaire du SKI, qui dirige également le Center for Experimental Therapeutics. « SEAKER signifie cellules KillER à enzyme synthétique. Ces cellules combinent le pouvoir de recherche de cibles des cellules immunitaires avec la capacité de générer localement un puissant médicament anticancéreux pour un double effet. »
La molécule anticancéreuse est une molécule que le président du programme de biologie chimique de SKI, Derek Tan – le collaborateur du Dr Scheinberg sur le projet – a découverte précédemment lors du développement d’antibiotiques. La molécule, appelée AMS, est si puissante qu’elle ne peut pas être injectée directement dans la circulation sanguine d’un animal. Mais lorsqu’il est produit localement juste au site d’une tumeur, il est efficace pour tuer en toute sécurité les cellules cancéreuses chez la souris. Les scientifiques n’ont pas encore testé la technologie chez l’homme.
Des détails sur la plate-forme SEAKER, qui, selon les scientifiques, s’appliquent à la fois au cancer et à d’autres maladies, ont été publiés le 30 décembre 2021 dans Nature Chimie Biologie.
Une approche unique de livraison de médicaments
L’idée d’utiliser des cellules CAR T pour administrer des agents thérapeutiques supplémentaires n’est pas nouvelle. Plusieurs groupes de recherche ont montré qu’il était possible de les amener à fabriquer des protéines immunitaires comme des anticorps et des cytokines. Mais obtenir des cellules CAR T pour produire un médicament anticancéreux à petite molécule est une perspective plus délicate.
« Les cellules humaines ne peuvent normalement pas fabriquer ce type de composé », explique le Dr Tan.
Pour trouver une solution de contournement, l’équipe a mis au point une approche intelligente. Ils ont lié le médicament anticancéreux à un autre produit chimique qui « masque » sa fonction. Ensuite, ils ont génétiquement modifié les cellules T pour fabriquer une enzyme qui coupe la molécule masquante du médicament.
« Contrairement aux médicaments à petites molécules, les cellules humaines sont très douées pour fabriquer des enzymes, de sorte que les cellules CAR T sont capables de les produire efficacement », ajoute le Dr Tan.
Lorsque la version inactive du médicament, appelée promédicament, est injectée dans la circulation sanguine, elle circule dans le corps. L’enzyme produite par les cellules CAR T agit comme un ciseau, libérant la partie active du promédicament au site de la tumeur.
Les scientifiques ont testé leurs cellules SEAKER sur des cellules cancéreuses poussant dans une boîte et sur des modèles murins. Dans les deux cas, les cellules SEAKER ont mieux réussi que les cellules CAR T ordinaires à tuer les cellules cancéreuses.
L’équipe SKI a également montré que leurs cellules SEAKER fonctionnent avec plusieurs promédicaments différents et plusieurs enzymes de clivage différentes – d’où leur référence à cette technologie en tant que « plate-forme ».
Un pari risqué qui a payé
Les scientifiques soulignent la nature « à haut risque et haute récompense » de leurs recherches.
« C’est l’une des idées les plus folles sur lesquelles j’ai jamais travaillé », déclare le Dr Tan. « C’est très excitant que nous ayons réussi à le faire fonctionner. »
Grâce au financement de démarrage du Center for Experimental Therapeutics et de la philanthropie de MSK, ils ont pu prendre un risque et finalement faire décoller l’idée. Plus tard, les National Institutes of Health (NIH) ont fourni un financement supplémentaire.
Le Dr Tan ajoute que ce projet est un bon exemple de la façon dont la poursuite de la science fondamentale non liée au cancer à MSK peut engendrer de nouvelles découvertes en rapport avec le cancer.
« SEAKING » sur le cancer et d’autres maladies
Maintenant que les scientifiques ont montré que leurs cellules SEAKER fonctionnent chez la souris, l’approche a suscité beaucoup d’intérêt. En fait, une société appelée CoImmune a déjà autorisé la technologie de MSK à développer la technologie des cellules CAR T pour les essais humains.
« Il est possible de mieux comprendre les limites des cellules CAR T et de concevoir spécifiquement de nouvelles options de traitement qui ont le potentiel de relever les défis liés à l’élimination des masses tumorales et de la toxicité », a déclaré Charles Nicolette, PhD, PDG de CoImmune. « Cette collaboration passionnante nous positionne pour évaluer cette approche complètement nouvelle qui peut fournir une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de tumeurs solides. »
« La collaboration avec CoImmune est passionnante car nous avons besoin d’une entreprise pour s’en occuper pour étendre et fabriquer un produit standardisé », ajoute le Dr Scheinberg.
Une autre partie de l’attrait de la technologie SEAKER est qu’elle a plus d’une application possible.
« Vous pouvez imaginer qu’il soit utilisé pour produire des médicaments pour lutter contre d’autres maladies, telles que les maladies auto-immunes et les infections », explique le Dr Scheinberg.
Mais pour l’instant, les chercheurs de MSK et CoImmune se concentreront sur le cancer. Le Dr Scheinberg suppose qu’un essai clinique sur le cancer est dans environ deux à trois ans.
