En 2010, Doug Olson est devenu la deuxième personne au monde à recevoir la thérapie cellulaire CAR-T, une tactique expérimentale visant à concevoir ses propres cellules immunitaires pour lutter contre le cancer. Ses médecins avaient tempéré les attentes quant à la manière dont il combattrait la leucémie lymphoïde chronique d’Olson, un cancer du sang incurable – c’était un dernier coup dans l’obscurité, sans aucune garantie.
« C’était, à l’époque, une idée de sortie », a déclaré mardi Carl June, immunologiste à l’Université de Pennsylvanie et chercheur principal sur l’expérience, lors d’un appel avec des journalistes. « Dans le document de consentement éclairé que Doug a signé, nous pensions [the CAR-T cells] serait parti dans un mois ou deux.
Mais alors que les chercheurs suivaient Olson et un autre patient, ce qu’ils ont vu était remarquable : année après année, les cellules CAR-T ont persisté, surveillant activement les cellules cancéreuses. Olson est maintenant sans cancer depuis une décennie, ont rapporté June et ses collègues mercredi dans Nature. Les résultats sont si durables que June a osé utiliser un mot que les oncologues répugnent généralement à prononcer : guéri.
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« Nous pouvons dire que c’était un remède pour Doug, car ce sont les résultats les plus matures et les plus anciens disponibles rapportés dans la littérature scientifique. Parce qu’ils ont été les premiers traités », a déclaré June. « Dix ans plus tard, plus de cellules leucémiques, et nous avons toujours des cellules CAR-T qui patrouillent et surveillent la leucémie. » Le premier patient traité avec CAR-T, Bill Ludwig, est également resté sans cancer jusqu’à sa mort de Covid-19 en janvier 2021.
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Ces résultats durables sont une réalisation scientifique historique pour un domaine qui a connu une vague de progrès depuis que les premiers patients ont été traités il y a dix ans. Il existe désormais des thérapies CAR-T approuvées pour six indications différentes, notamment différents types de leucémie, de lymphome et de myélome. Mais presque tous les autres patients traités avec la thérapie CAR-T ont finalement connu une rechute du cancer, ce qui rend extraordinaire la réponse durable de ces deux premiers patients.
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« C’est une étape importante. Cela vous fait penser à tout ce qui s’est passé au cours des 10 dernières années », a déclaré Marcela Maus, immunologiste au Mass General Hospital Cancer Center qui n’a pas participé aux travaux. «Ces deux premiers patients étaient à la fois assez remarquables en termes de rémission à long terme et les sujets d’une publication qui a vraiment catalysé tout le domaine. Cela a conduit à la vague d’activités dans l’espace biotechnologique et au développement clinique du CAR-T en tant que thérapie.
La nouvelle recherche fournit également un examen approfondi du comportement des cellules CAR-T dans le corps au fil du temps, avec des données détaillées provenant de prélèvements sanguins de routine sur Olson.
« Le nouveau document décrit vraiment en détail ce qui est arrivé aux deux premiers patients », a déclaré Maus. « En tant qu’immunologiste, il est vraiment intéressant de voir l’évolution d’une réponse très spécifique des lymphocytes T, quand vous savez exactement le jour où ils sont entrés et ont été exposés, puis soigneusement suivis sur 10 ans. »
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La thérapie fonctionne en isolant les cellules immunitaires appelées cellules T du corps du patient. Ensuite, les chercheurs utilisent un virus pour créer génétiquement un récepteur synthétique – connu sous le nom de CAR, ou récepteur d’antigène chimérique – sur la surface de la cellule T. Ce CAR peut se lier à une cible spécifique, dans ce cas une protéine trouvée sur les cellules B immunitaires appelée CD19, et il peut activer la cellule T pour tuer toute cellule portant cette cible. Parce que la leucémie lymphoïde chronique, le cancer qu’Olson et Ludwig avaient, sont des tumeurs malignes de la cellule B, les cellules modifiées pourraient reconnaître les cellules B cancéreuses et les détruire.
Olson n’a remarqué aucun changement dans les semaines qui ont suivi sa première perfusion en décembre 2010. Puis il a commencé à se sentir gravement malade – comme s’il avait été terrassé par une terrible grippe – et il a été hospitalisé. À cette époque, les données suggèrent que les cellules CAR-T qu’il venait de recevoir proliféraient rapidement en tant que type de cellule T connue sous le nom de cellule T tueuse. Celles-ci sont connues sous le nom de cellules CD8, et elles assassinaient toutes les cellules cancéreuses qu’elles pouvaient trouver.
« Vous tuez un grand nombre de cellules cancéreuses et elles déversent leur contenu dans le sang. Cela peut rendre les gens très malades et causer des dommages aux reins que Doug avait », a expliqué David Porter, oncologue d’Olson à l’Université de Pennsylvanie.
Olson a également présenté certains symptômes souvent attribués au syndrome de libération de cytokines, qui se produit lorsque les cellules CAR-T inondent le corps de cytokines, des composés immunitaires que les globules blancs utilisent pour tuer. Il peut provoquer des symptômes pseudo-grippaux chez certains patients, mais dans certains cas, ces tempêtes de cytokines peuvent entraîner des fuites de liquide dans les poumons, des fièvres extrêmes, des lésions neurologiques et même la mort.
À la fin du séjour de trois jours d’Olson à l’hôpital, Porter lui a dit qu’environ 18% de ses globules blancs étaient des cellules CAR-T. La semaine suivante, Olson est retourné pour un contrôle. Lui et Porter étaient ravis et choqués par le résultat.
« Doug, nous ne pouvons pas trouver une seule cellule cancéreuse dans ton corps. Votre moelle osseuse est complètement exempte de [the cancer]», lui a dit Porter. Il a fallu environ six mois supplémentaires après le traitement pour que certains marqueurs de la maladie résiduelle disparaissent.
Au cours des mois suivants, les données ont suggéré que les cellules CAR-T des patients se transformaient des cellules T tueuses CD8 en cellules T CD4, ou cellules T « auxiliaires ». Ceux-ci ont tendance à rester dans le corps et aident à former une mémoire immunitaire à long terme, mais sont généralement moins impliqués dans la destruction active des cellules malades.
Dans les années qui ont suivi, la population de cellules CAR-T a fait ce que nos propres cellules T naturelles font normalement : passer d’un type à l’autre. Au bout de neuf ans, les chercheurs n’ont pu trouver que des cellules CD4, ce qui suggère que les cellules s’étaient stabilisées en une population à long terme de cellules T auxiliaires.
Lorsque les scientifiques ont isolé ces cellules CD4 neuf ans après le traitement, elles portaient des marqueurs qui suggèrent généralement que les cellules immunitaires sont trop épuisées pour continuer à faire leur travail. Malgré cela, ces cellules CD4 CAR-T pouvaient toujours reconnaître et détruire de manière inattendue les cellules cancéreuses en laboratoire, ce qui a conduit June et ses collègues à soupçonner que les cellules empêchaient le retour du cancer chez les patients en tuant toutes les cellules B que le corps fabrique. .
Les immunologistes spéculent maintenant sur ce que ces observations pourraient signifier sur l’évolution des cellules CAR-T dans le corps et pourquoi elles fonctionnent de manière si spectaculaire pour certains patients. Peut-être y a-t-il quelque chose de spécial à propos d’une CAR dans une cellule CD4 qui rend les cellules T toujours fonctionnelles après tant d’années. Peut-être qu’il est important d’avoir une population flexible de cellules CAR-T qui peuvent passer d’un type à l’autre, y compris les cellules CD4, CD8 et gamma-delta, a pensé Maus du MGH. « Plusieurs cellules peuvent avoir des effets, et peut-être que plusieurs sont meilleures », a-t-elle déclaré.
C’est exactement le genre de brainstorming que les auteurs voulaient susciter – des questions dont les réponses pourraient finalement aider les scientifiques à « générer la prochaine itération de thérapies », a déclaré Joseph Melenhorst, immunologiste à l’Université de Pennsylvanie et auteur principal de l’article.
Pour Olson, les résultats indiquent une raison d’être optimiste, du moins pour certains patients, lorsque les options sont rares. « Ce jour-là en 2010, lorsque j’ai reçu mes CAR-T et que mes cellules tumorales ont disparu, cela signifiait qu’il y avait un tout nouveau paradigme de traitement », a-t-il déclaré. » [For cancer patients], cela ferait une grande différence dans leur espoir. Et s’il n’y a pas de remède pour [them] aujourd’hui, il y a une possibilité qu’au coin de la rue, il y en ait.
Correction : Une version précédente de cette histoire a mal orthographié le nom de Doug Olson.
