11 août 2021
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Divulgations :
Annesley ne rapporte aucune divulgation financière pertinente. Lee rapporte des rôles de consultant/conseil consultatif auprès d’Amgen, Harpoon Therapeutics et Juno/Bristol Myers Squibb, ainsi que le financement de la recherche de son institution par Kite Pharma.
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Les cliniciens qui traitent les cancers du sang ne sont souvent pas d’accord sur le fait que les thérapies à cellules T par récepteur d’antigène chimérique soient un remplacement potentiel pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Les premières investigations sur l’utilisation des cellules CAR T ont conduit à des stratégies divergentes. Certains essais ont exploré leur utilisation en remplacement de la GCSH, tandis que d’autres l’ont évaluée en tant que stratégie de transition.
Les données ont été dérivées de Shah NN, et al. J Clin Oncol. 2021;doi:10.1200/JCO.20.02262.
Quelle que soit l’approche, l’objectif est d’amener les patients dans « une rémission clinique avec tous les moyens disponibles », selon Daniel W. Lee, MARYLAND, directeur de la greffe de cellules souches pédiatriques et de l’immunothérapie au département de pédiatrie du Centre de cancérologie de l’Université de Virginie et de l’Hôpital pour enfants de l’Université de Virginie.
Malgré les réponses initiales exceptionnelles observées avec les cellules CD19 CAR T chez les patients plus jeunes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B, les données historiques montrent que plus de la moitié des patients subissent une rechute de la maladie dans les 4 à 5 ans, a déclaré Lee. Cela a incité son groupe à explorer si la GCSH après la thérapie par cellules CAR T avait un effet positif sur la durabilité du traitement.
Bien que de nombreux cliniciens – Lee inclus – considèrent les cellules CAR T comme une alternative moins toxique à la GCSH, les deux thérapies peuvent s’avérer plus complémentaires. Une étude de Lee et ses collègues, publiée en mai dans Journal d’oncologie clinique, ont suggéré que la thérapie par cellules CAR T dirigées contre CD19 avant la GCSH peut conduire à des rémissions plus durables.
Daniel W. Lee
Lee a déclaré que de nombreux cliniciens qui optent contre la GCSH après les cellules CD19 CAR T pensent que les cellules CAR T persisteront plus longtemps que les thérapies conventionnelles, et que le coût et la logistique supplémentaires de la GCSH peuvent être prohibitifs pour les patients.
« Même [for] les patients [in whom] CAR-T persiste pendant des années, beaucoup d’entre eux rechuteront avec une maladie CD19 négative », a déclaré Lee à Healio. « Si vous ne les consolidez pas d’emblée avec une greffe – lorsque vous en avez l’occasion avant qu’ils ne rechutent – alors vous ne les avez peut-être achetés que pour un certain temps. »
Efficacité et sécurité
Lee et ses collègues ont mené une étude d’escalade de dose monocentrique de phase 1 d’une thérapie expérimentale à cellules CD19.28-zeta CAR T développée par le NCI. D’autres patients de l’étude portant sur l’extension de dose ont également été inclus dans l’analyse.
Les patients ont reçu l’un des quatre régimes de lymphodéplétion, suivi de cellules CAR T à l’un des deux niveaux de dose. Le suivi médian était de 4,8 ans.
Les investigateurs ont rapporté les résultats de 50 patients plus jeunes (âge médian, 13,5 ans ; intervalle, 4-30 ; 80 % d’hommes) atteints de LAL à cellules B en rechute ou réfractaire qui ont reçu les cellules CD19 CAR T expérimentales, dont certains ont subi une GCSH allogénique ultérieure.
Les résultats d’innocuité ont montré que 35 patients (70 %) présentaient un syndrome de libération de cytokines après la perfusion de cellules CAR T, dont neuf patients (18 %) qui présentaient un SRC de grade 3 ou 4.
Dix patients (20 %) ont développé une neurotoxicité, avec quatre cas de grade 3.
Trente et un patients (62 %) ont obtenu une réponse complète à la thérapie par cellules CAR T, et 28 patients (90 %) ont obtenu un statut négatif pour la maladie résiduelle minimale (MRD).
Vingt et un patients qui ont obtenu un statut MRD négatif après une thérapie par cellules CAR T ont subi une GCSH allogénique ultérieure.
La SG médiane pour les patients ayant subi une GCSH après une thérapie par cellules CAR T était de 70,2 mois (IC à 95 %, 10,4-non estimable) contre 10,5 mois (IC à 95 %, 6,3-29,2) pour l’ensemble de la cohorte de l’étude.
L’EFS à cinq ans chez les patients ayant subi une GCSH allogénique après une thérapie par cellules CAR T était de 61,9 % (IC à 95 % : 38,1-78,8), même en tenant compte de la mortalité liée à la transplantation. En revanche, 100% des patients qui ont répondu au CAR-T mais n’ont pas eu de GCSH de consolidation ont connu une rechute de la maladie.
Dans l’ensemble, seuls 2 des 21 patients de l’étude qui ont reçu des cellules CD19 CAR T suivies d’une GCSH allogénique ont connu une rechute de la maladie.
Les résultats montrent – du moins pour cette construction CAR-T – que les patients plus jeunes qui subissent une GCSH allogénique après une réponse complète à la thérapie par cellules CAR T peuvent s’attendre à des rémissions plus durables, a déclaré Lee.
« Les patients qui n’ont pas tous rechuté et, franchement, ils n’ont pas vécu longtemps », a-t-il déclaré à Healio.
« Si vous les comparez aux témoins historiques, où une survie globale à 2 ans dans cette population de patients devrait être inférieure à 10 %, environ 70 % des patients qui sont entrés en rémission et ont subi une transplantation ultérieure sont toujours en vie et sans maladie à un suivi moyen de 5 ans », a-t-il ajouté. « Pour moi, c’est le plus gros point à retenir de [our] étudier. »
« Résultats supérieurs » pour les patients à haut risque
Compte tenu de l’augmentation substantielle de la SG et de l’EFS, les avantages de la GCSH allogénique après ce produit à cellules CAR T dirigées contre CD19 sont clairs, selon Colleen Elizabeth Annesley, MD, médecin traitant au Seattle Children’s Hospital et professeur adjoint au département de pédiatrie de l’Université de Washington.
Annesley – qui n’était pas impliquée dans l’étude – a déclaré que ces résultats doivent être lus comme spécifiques à la construction CAR-T utilisée dans l’étude et peuvent ou non s’appliquer à d’autres cellules CAR T dirigées contre CD19, y compris les produits disponibles dans le commerce.
Par exemple, le domaine de co-stimulation utilisé dans l’étude CAR-T diffère de celui utilisé dans les produits CAR-T disponibles dans le commerce, ce qui peut affecter la durabilité de la réponse. Il existe également des considérations spécifiques au patient pour déterminer si une personne doit recevoir une GCSH de consolidation après une thérapie par cellules CAR T, a ajouté Annesley.
« Si quelqu’un a eu des effets secondaires importants avec sa première greffe, vous pourriez ne pas recommander une deuxième greffe », a-t-elle déclaré à Healio. « Il peut aussi y avoir quelque chose d’intrinsèque à leur maladie qui vous ferait choisir d’une manière ou d’une autre. »
En fin de compte, le moyen de déterminer le bénéfice d’une GCSH de consolidation après les cellules CD19 CAR T pour la LAL à cellules B serait un essai contrôlé randomisé, a déclaré Annesley.
« Ce sont des données rétrospectives, qui doivent toujours être interprétées avec une certaine prudence », a-t-elle commenté.
Colleen Elizabeth Annesley
Malgré les limites, Annesley – membre du comité de directives sur la leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique du National Comprehensive Cancer Network – a déclaré que l’étude de Lee et ses collègues montre que leur thérapie par cellules CAR T est efficace pour obtenir des patients en rémission.
« Et puis les patients qui procèdent à une greffe consolidée dans cette étude se débrouillent assez bien », a-t-elle déclaré à Healio. « Donc, dans cette séquence, ceci suivi d’une greffe conduit à des résultats supérieurs pour ce qui serait autrement une population à haut risque. »
Les patients de cette étude ont clairement obtenu de meilleurs résultats lorsqu’ils ont reçu une GCSH après avoir obtenu une réponse complète avec les cellules CAR T, a déclaré Annesley. Atteindre une rémission profonde avant la GCSH est un élément important pour obtenir de meilleurs résultats, a-t-elle ajouté.
« Cela n’a pas de sens pour [patients] qui n’obtiennent pas de rémission après les cellules CAR T pour passer à une greffe de consolidation », a-t-elle déclaré. « Les patients doivent d’abord réagir – et bien réagir – au produit CAR T-cell. »
L’utilisation de la GCSH allogénique comme thérapie de consolidation après les cellules CAR T dirigées contre CD19 est une stratégie prometteuse, mais le coût et la disponibilité limiteront son utilisation à court terme, a déclaré Lee.
« C’est une question d’accès », a-t-il déclaré. « S’ils ont accès à CARS, alors ils devraient pouvoir aller de l’avant.
« Il est important de planifier avec le clinicien référent la transplantation ultérieure et de trouver un donneur avant de perfuser les cellules CAR T », a ajouté Lee. « Si vous faites cela, alors vous pouvez donner [patients] leur meilleure chance de répondre et d’obtenir de bons résultats à long terme, comme nous l’avons démontré dans notre étude.
La stratégie optimale consisterait à différencier dès le départ les patients présentant un risque plus élevé de rechute après les cellules CD19 CAR T, a déclaré Lee. De cette façon, les patients à haut risque pourraient passer directement à un traitement de consolidation par GCSH et ceux à faible risque pourraient éviter une procédure potentiellement inutile.
« Mais nous n’en sommes pas encore là », a déclaré Lee.
Les références:
Lee DW, et al. Lancette. 2015;doi: 10.1016/S0140-6736(14)61403-3.Shah NN, et al. J Clin Oncol. 2021;doi:10.1200/JCO.20.02262.
Pour plus d’informations:
Colleen Elizabeth Annesley, MD, peut être atteint à l’hôpital pour enfants de Seattle, 4800 Sand Point Way NE, MB.8.501, Seattle, WA 98105; courriel : [email protected].
Daniel W. Lee, MD, peut être atteint à l’hôpital pour enfants de l’Université de Virginie, 1215 Lee St., Charlottesville, VA 22903; courriel : [email protected].
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